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過程分析技術(PAT)---推動連續(xù)制造落地的核心技術之一

2025-03-13

隨著制藥行業(yè)對生產(chǎn)效率與產(chǎn)品質(zhì)量的要求日益嚴苛，傳統(tǒng)批次生產(chǎn)模式逐漸顯露出局限性，而連續(xù)制造憑借其高效、靈活和資源節(jié)約的特性成為行業(yè)焦點。在這一轉型中，過程分析技術(Process Analytical Technology, PAT)作為實時監(jiān)控與質(zhì)量控制的基石，成為推動連續(xù)制造落地的核心技術之一。

什么是PAT?

2004年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布《21世紀藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范——基于風險的方法》，正式啟動過程分析技術（PAT）倡議，其核心是通過實時監(jiān)測、數(shù)據(jù)分析和反饋控制，實現(xiàn)“質(zhì)量源于設計”(QbD)的理念，旨在通過工藝開發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量保障體系的創(chuàng)新，降低藥品制造中的公共衛(wèi)生風險。

PAT以實時數(shù)據(jù)采集與分析為核心，聚焦關鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關鍵過程參數(shù)（CPP）。通過傳感器、模型算法與自動化控制的結合，確保生產(chǎn)過程中質(zhì)量指標的穩(wěn)定性，減少批次失敗風險。

簡而言之，PAT是一個基于實時產(chǎn)品質(zhì)量屬性和過程理解的監(jiān)測控制系統(tǒng)。

PAT通常包括以下技術模塊：

在線/入線傳感器(如近紅外光譜NIR、拉曼光譜和熒光光譜等)
數(shù)據(jù)采集與處理系統(tǒng)(如多變量分析、機器學習算法)
自動化控制平臺(如PLC、DCS)

PAT在連續(xù)制造中的應用

在連續(xù)制造中，過程分析技術（PAT）的應用至關重要，因為它能夠實現(xiàn)對生產(chǎn)過程的實時監(jiān)控和動態(tài)控制，從而確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性和工藝的穩(wěn)定性。以下是PAT在連續(xù)制造中的主要應用：

實時質(zhì)量監(jiān)控

PAT通過在線/入線傳感器（如近紅外光譜NIR、拉曼光譜等）實時采集關鍵質(zhì)量屬性（CQA）數(shù)據(jù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量在整個生產(chǎn)過程中始終符合標準。
通過連續(xù)監(jiān)測，可以及時發(fā)現(xiàn)偏差并采取糾正措施，減少不合格產(chǎn)品的產(chǎn)生。

工藝優(yōu)化與控制

PAT結合多變量分析、機器學習算法等數(shù)據(jù)處理技術，能夠實時分析關鍵過程參數(shù)（CPP），優(yōu)化工藝條件。
自動化控制平臺（如PLC、DCS）根據(jù)PAT提供的實時數(shù)據(jù)動態(tài)調(diào)整工藝參數(shù)，確保生產(chǎn)過程始終處于最佳狀態(tài)。

減少生產(chǎn)中斷

在連續(xù)制造中，生產(chǎn)中斷可能導致大量資源浪費。PAT通過實時監(jiān)控和預測性維護，能夠提前發(fā)現(xiàn)潛在問題，避免非計劃停機。
通過數(shù)據(jù)驅動的決策，減少人為干預，提高生產(chǎn)線的連續(xù)性和穩(wěn)定性。

支持質(zhì)量源于設計（QbD）

PAT是實現(xiàn)QbD理念的關鍵工具。它通過實時數(shù)據(jù)反饋，幫助企業(yè)在工藝設計階段就充分考慮質(zhì)量風險，確保產(chǎn)品質(zhì)量在設計階段即被嵌入。
通過持續(xù)改進和工藝理解，PAT支持更靈活、高效的工藝開發(fā)。

數(shù)據(jù)整合與智能化生產(chǎn)

PAT將傳感器、數(shù)據(jù)分析和自動化控制整合為一個閉環(huán)系統(tǒng)，實現(xiàn)智能化生產(chǎn)。
通過大數(shù)據(jù)分析和人工智能技術，PAT能夠提供更深入的工藝洞察，推動連續(xù)制造向更高水平的智能制造發(fā)展。

資源節(jié)約與可持續(xù)發(fā)展

通過實時監(jiān)控和優(yōu)化，PAT能夠減少原材料浪費、能源消耗和廢料產(chǎn)生，支持綠色制造和可持續(xù)發(fā)展目標。
連續(xù)制造結合PAT技術，能夠顯著提高資源利用率，降低生產(chǎn)成本。

PAT實現(xiàn)的三大層級

感知層

利用在線紅外、拉曼光譜等傳感器實時采集溫度、壓力等數(shù)據(jù)，彌補傳統(tǒng)離線檢測的滯后性。

分析層

通過機器學習或多元統(tǒng)計模型，識別數(shù)據(jù)異常并預測質(zhì)量趨勢。如化學合成反應中，動態(tài)分析反應物濃度變化以優(yōu)化反應條件。

控制層

將分析結果反饋至執(zhí)行機構，自動調(diào)節(jié)參數(shù)。例如，在生物制藥發(fā)酵過程中，實時調(diào)整供氧量以維持最佳代謝環(huán)境。

目前應用最廣泛的PAT檢測技術是近紅外光譜(NIR)和在線激光粒度儀。圖2展示了OSD生產(chǎn)中常見的PAT工具和具體應用場景。

圖2.常見的PAT工具和OSD生產(chǎn)過程中的應用

圖3. 幾種PAT工具實物

上述PAT工具可根據(jù)實際應用需求組合應用。同時，隨著光譜及測量技術的進步，越來越先進的PAT工具在實驗室研究和工業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著越來越重要的作用。

PAT落地的關鍵挑戰(zhàn)

盡管PAT技術優(yōu)勢顯著，但其大規(guī)模應用仍面臨多重挑戰(zhàn)：

數(shù)據(jù)整合復雜性

多源異構數(shù)據(jù)的實時解析需要強大的數(shù)據(jù)基礎設施。

法規(guī)與標準適配

PAT監(jiān)管框架和標準尚在完善中。

技術門檻與成本

需要對物料特性和化學計量學深入理解的技術團隊。

PAT的應用案例

近紅外光譜(NIR)在連續(xù)直壓系統(tǒng)上的應用

如圖4所示，在連續(xù)混合機出料口的NIR設備，可實時監(jiān)控混合過程中API與輔料的混合均勻度及水分含量，并且數(shù)據(jù)可以直觀顯示(圖5)。

在線激光粒度儀在流化床上的應用

在線激光粒度儀(圖6)能夠實時監(jiān)測流化床中顆粒的粒度分布，獲得顆粒實時狀態(tài)(圖7)。

PAT技術的出現(xiàn)進一步推動了藥品開發(fā)、制造和質(zhì)量保證的創(chuàng)新。通過21世紀cGMP的推動和2004年FDA PAT指南的發(fā)布，行業(yè)期待在藥物生產(chǎn)的全過程中更廣泛地實施PAT。這些舉措旨在鼓勵制藥行業(yè)利用新技術進步來提升產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率。盡管有人可能會認為PAT的全面實施需要時間，但不可否認的是，PAT已經(jīng)為制藥行業(yè)帶來了顯著的變革和挑戰(zhàn)。

當前在國家倡導“智能制造”的大背景下，制藥行業(yè)也從傳統(tǒng)的人工決策控制向更先進的過程控制轉變。工藝過程中集成先進的PAT 工具，輔助以模型預測控制（MPC）系統(tǒng)可實現(xiàn)過程自動化控制。MPC 概念包括線性過程模型與PAT在線監(jiān)測系統(tǒng)的組合，基于適當?shù)目刂撇呗裕Ｐ涂刂坪头悄Ｐ涂刂疲┮詧?zhí)行既定的結果輸出。

溫州市金榜輕工機械有限公司是制藥行業(yè)領先的解決方案提供商，專注于推動連續(xù)制造與PAT的深度融合與創(chuàng)新應用。在制藥行業(yè)轉型升級的關鍵時期，我們深知連續(xù)制造的高效性和PAT的實時性對提升產(chǎn)品質(zhì)量、優(yōu)化生產(chǎn)流程和降低生產(chǎn)成本的重要價值。憑借多年的技術積累和行業(yè)經(jīng)驗，我們?yōu)榭蛻籼峁墓に囋O計、設備選型到系統(tǒng)集成的一站式解決方案。我們的連續(xù)制造系統(tǒng)配備先進的PAT工具、高性能在線傳感器和智能化數(shù)據(jù)采集與處理系統(tǒng)，可實時監(jiān)測產(chǎn)品狀態(tài)，實現(xiàn)生產(chǎn)過程的自動化控制與優(yōu)化。

“推動醫(yī)藥制造能力系統(tǒng)升級”是“十四五規(guī)劃”五大重點任務之一，發(fā)展先進生物醫(yī)藥制造技術是當前乃至今后國家大力倡導的方向。原料藥是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的基礎，結晶工序作為原料藥產(chǎn)業(yè)領域的關鍵環(huán)節(jié)，PAT的引入有助于深化對原料藥結晶過程和產(chǎn)品質(zhì)量的理解，提高對生產(chǎn)過程的控制，從而最終保障原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量，未來必將在制藥領域得到更充分的發(fā)展與應用。

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